Levodopa: ¿héroe sintomático o guardián de la progresión del Parkinson?

En la década de 1960, la levodopa emergió como un salvavidas para los pacientes con enfermedad de Parkinson, ofreciendo un alivio transformador a los síntomas motores debilitantes. Sin embargo, este héroe farmacológico siempre ha tenido una sombra: ¿podría, además de aliviar los síntomas, modificar la progresión de la enfermedad, o incluso acelerar el deterioro neurodegenerativo? Esta pregunta ha sido el centro de intensos debates y ha impulsado una serie de estudios históricos que nos llevaron de la incertidumbre al conocimiento actual. Te invito a explorar esta fascinante historia científica.

El punto de partida: ELLDOPA, ¿amigo o enemigo?

En 2004, el estudio ELLDOPA trajo más preguntas que respuestas. Este ensayo clínico incluyó a 361 pacientes con Parkinson temprano, tratados con diferentes dosis de levodopa o placebo durante 40 semanas, seguidas de un periodo de lavado para observar si el tratamiento tenía un impacto duradero. Los resultados fueron intrigantes:

1. Desde la perspectiva clínica, la levodopa mostró una clara superioridad: los pacientes tratados tuvieron un menor empeoramiento de los síntomas (medido por la escala UPDRS), con un beneficio relacionado con la dosis. De hecho, los pacientes que recibieron 600 mg diarios parecían incluso mejorar ligeramente tras el lavado​.

   
   

2. Desde la perspectiva molecular, la historia cambió. La neuroimagen mostró una disminución más pronunciada en el transportador de dopamina en los pacientes tratados con levodopa, un hallazgo interpretado inicialmente como neurotoxicidad potencial o interferencia farmacológica​.

   
   

Estos resultados parecían irreconciliables. ¿Era la levodopa un protector o un destructor de las neuronas dopaminérgicas? Aunque los beneficios clínicos eran innegables, la comunidad médica quedó con más preguntas que respuestas.

El siguiente capítulo: LEAP y la búsqueda de claridad

Más de una década después, el estudio LEAP (2019) buscó resolver la controversia. Este ensayo, publicado en The New England Journal of Medicine, tomó un enfoque diferente: evaluar si el inicio temprano de levodopa podía modificar el curso del Parkinson en lugar de solo aliviar los síntomas.

Se aleatorizó a 445 pacientes con Parkinson temprano en dos grupos:

• Inicio temprano: tratamiento con levodopa desde el principio.

• Inicio tardío: placebo durante 40 semanas, seguido de levodopa durante 40 semanas.

Los resultados, tras 80 semanas de seguimiento, fueron contundentes:

• No hubo diferencias significativas en la progresión de la enfermedad entre los grupos, según las puntuaciones de la escala UPDRS.

• Tampoco se observaron diferencias en complicaciones motoras como discinesias o fluctuaciones​.

Esto significaba que la levodopa no tenía un efecto "modificador" de la enfermedad, pero sí reafirmaba su papel como el mejor tratamiento sintomático. Además, el estudio alivió un temor histórico: iniciar levodopa temprano no aumentaba el riesgo de complicaciones motoras, un hallazgo que desafiaba décadas de práctica clínica conservadora.

La pieza final: el largo plazo con LEAP 5 años después

En 2024, un seguimiento a 5 años del LEAP, publicado en Movement Disorders, completó esta narrativa científica. Este estudio demostró que incluso después de medio lustro, no hubo diferencias significativas en la progresión del Parkinson entre quienes comenzaron levodopa temprano y quienes lo hicieron más tarde​.

Además:

• Las tasas de discinesias fueron similares entre los grupos, lo que confirma la seguridad del inicio temprano.

• No se observó una mayor necesidad de dosis más altas en el grupo de inicio temprano, sugiriendo que la levodopa no "agotaba" su eficacia con el tiempo​.

Críticas y el camino por recorrer

A pesar de los avances que los estudios ELLDOPA y LEAP nos han brindado, aún quedan preguntas sin respuesta. Entre las principales limitaciones se encuentran:

1. Duración insuficiente: Aunque el seguimiento de LEAP extendido a 5 años representa un progreso, puede no ser suficiente para observar los efectos a muy largo plazo de la levodopa en la progresión de la enfermedad. Estudios con seguimientos más prolongados y una evaluación más detallada de los síntomas no motores son necesarios.

   
   

2. Limitaciones en neuroimagen: Los hallazgos contradictorios de neuroimagen en el ELLDOPA resaltan la necesidad de desarrollar biomarcadores más sensibles y específicos para diferenciar entre cambios neurodegenerativos reales y efectos farmacológicos transitorios.

   
   

3. Diversidad de pacientes: La mayoría de estos estudios se centraron en pacientes con Parkinson temprano, lo que limita su aplicabilidad en casos avanzados o atípicos. Se necesita investigar cómo la levodopa afecta diferentes fenotipos y estadios de la enfermedad.

   
   

4. Efectos en síntomas no motores: Mientras que los estudios se enfocaron principalmente en los síntomas motores, los aspectos no motores (como el deterioro cognitivo o los trastornos del sueño) requieren más atención para entender completamente los efectos de la levodopa.

¿Qué significa todo esto para pacientes y médicos?

La levodopa sigue siendo la herramienta más poderosa para aliviar los síntomas del Parkinson. Estos estudios han demostrado que el momento de iniciar el tratamiento no afecta el curso de la enfermedad.

Para los pacientes, esto significa que pueden comenzar la terapia tan pronto como los síntomas interfieran con su calidad de vida, sin temor a efectos adversos a largo plazo.

Para los médicos, es un llamado a centrarse en las necesidades individuales de cada paciente, en lugar de preocuparse por proteger una supuesta "ventana terapéutica".

Referencias:

1. ELLDOPA Fahn S, et al. Levodopa and the Progression of Parkinson’s Disease. N Engl J Med. 2004;351(24):2498-2508. doi:10.1056/NEJMoa033447.

2. LEAP (80 semanas) Verschuur CVM, et al. Randomized Delayed-Start Trial of Levodopa in Parkinson’s Disease. N Engl J Med. 2019;380(4):315-324. doi:10.1056/NEJMoa1809983.

3. LEAP (5 años) Frequin HLM, et al. Long-Term Follow-Up of the LEAP Study: Early Versus Delayed Levodopa in Early Parkinson’s Disease. Mov Disord. 2024;39(1):45-54. doi:10.1002/mds.29756.